Dr. Alexandru VELCESCU (medic specialist oncologie medicala)
https://clinica.medicentrum.ro/medicii-nostri/alexandru-velcescu/
Am observat, de-a lungul rezidentiatului si inceputului carierei de medic specialist oncolog, ca termenul de „imunoterapie” poate starni o serie de reactii in randul romanilor de aici din tara si din diaspora, aici intrand nu numai pacientii care lupta cu cancerul si apartinatorii acestora, cat si forumul medicilor de toate specialitatile si populatia generala.
Ele sunt de o diversitate cel putin la fel de mare ca tratamentele imunoterapice insele: de la indiferenta la entuziasm debordant, de la scepticism rezervat pana la demonizare sau, in absenta protocoalelor pentru terapii mai noi sau pentru tratamente deja aprobate si rambursate in Romania, insa nu pentru toate indicatiile sau localizarile tumorilor solide sau ale celor lichide (leucemii si limfoame), pana la dezolare.
Incercand sa gasesc un echilibru intre jargonul medical si un limbaj pe intelesul tuturor, cele de mai jos sunt cateva informatii care, sper, vor ajuta la demitizarea imunoterapiei tumorilor solide, la apararea lor, pe un ton optimist si, totusi, nepartinitor, ca optiune de tratament oncologic care aduce mari beneficii pentru supravietuirea si calitatea vietii pacientilor si, in acelasi timp, la atragerea atentiei asupra anumitor aspecte legate de reactiile adverse (toxicitatile) asociate acestora.
Ma voi referi in continuare numai in domeniul tratamentelor imunoterapice ale cancerelor solide, experienta pe care am dobandit-o inca de la inceputul rezidentiatului; desi tot cancere sunt, ale sangelui, leucemiile si limfoamele sunt tratate aproape exclusiv de catre colegii nostri specialisti hematologi, ceea ce ne distinge, ca oncologi medicali, de analogii nostri din Uniunea Europeana, din Statele Unite ale Americii, Japonia, China si restul mapamondului (desi, am observat o mai mare supra-specializare in tratamentul cancerului, pe un organ sau sisteme de organe, in randul acestora, fata de Romania).
In continuare, termenul de „cancer” va fi cateodata inlocuit cu „neoplasm” sau cu adjectivul „neoplazic”. Toate formele tumorale deriva dintr-un tesut din corpul uman; ele au la baze celule care au scapat de sub finul control al organismului, iar acum cresc neincetat, fara masura si respect fata de frontierele celorlalte organe.
Trebuie retinut ca nu toate formatiunile tumorale care se descopera la examenul clinic sau, incidental, la un examen imagistic, sunt automat catalogate drept „neoplasm” (adica tumora maligna). Opusul tumorilor maligne, cele benigne, prin definitie, nu metastazeaza, nu necesita urmarirea de catre un medic oncolog sau hematolog si nu mai necesita tratamente sistemice dupa indepartarea lor. „Neoadjuvant” se refera la orice tratament sistemic inceput si incheiat inaintea tratamentului chirurgical, iar „adjuvant”, cel initiat dupa cura chirurgicala a tumorii primare („primitive)” si, atunci cand este fezabil, a determinarilor secundare (a metastazelor).
De asemnea, „citostatic” este un termen invechit si numai partial corect pentru a descrie chimioterapicele clasice, administrare intravenos sau per os. Nu in ultimul rand, la pleiada de terapii sistemice antineoplazice se adauga terapiile tintite, orale, subcutanate ori intravenoase, adica destinate sa tinteasca un anumit receptor („amprenta”, daca vreti) de pe suprafata celulelor neoplazice, care este responsabil pentru intretinerea cresterii celulelor maligne, in spatele exprimarii acestor receptori fiind deobicei o mutatie responsabila, numita mutatie „driver”.
Imunoterapia este o forma moderna de chimioterapie
Fals. Chimioterapia si radioterapia sunt destinate sa distruga celulele maligne, fie prin oprirea cresterii si inmultirii lor (de aici si cito-statice), conducand literalmente la „sufocarea” lor, fie, prin mai multe mecanisme interconenctate, la „uciderea” acestora directa (distrugerea nucleului sau a membranei celulare, farmacologic sau respectiv prin radiatii) sau indirecta (prin recrutarea celulelor imunitatii – celulele albe – la locul tumorii; intr-adevar, exista dovezi care atesta efectul imunomodulator, de activare al sistemului imun, al chimioterapiei si radioterapiei). Imunoterapia nu functioneaza asa.
Nu ea este responsabila pentru distrugerea tumorii, ci sistemul imunitar uman, prin armate de celule albe (leucocite), din care o categorie aparte fac limfocitele T.
Pasii giganti obtinuti in imunoterapia cancerului s-au facut odata cu descoperirea a doi receptori de pe suprafata limfocitelor T: programmed death molecule-1 (PD-1; molecula de moarte programata 1) si cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (CTLA-4; antigenul 4 asociat limfocitul T citotoxic). Pentru cei doi receptori de mai sus au fost create doua mari clase de terapii imunoterapice, reunite sub umbrela inhibitorilor punctelor de control imun (immune checkpoint inhibitors, ICI): terapii anti PD-1 (si ulterior ale „fratelui” acestuia, ligandul PD-L1, de pe suprafata celulelor maligne) si terapii anti CTLA-4. Tratamentele anti-PD-(L)1 – cele mai vechi si utilizate si in Romania fiind nivolumab, pembrolizumab, durvalumab si atezolizumab – functioneaza ca atunci cand se ia piciorul de pedala de frana a sistemului imunitar (neoplasmul induce un fel de acceptare – de imuno-toleranta – din partea organismului, astfel ca nu mai poate fi eliminat in stadii incipiente, nu mai este recunoscut de „radarul” imun), iar tratamentele anti-CTLA-4 – ipilimumab (disponibil si in Romania) si tremelimumab – apasa mai tare pe pedala de acceleratie a sistemului imun (in scopul depasirii „lentorii” induse de boala neoplazica – este o confirmare a faptului ca orice leziune maligna, chiar si colectiile microscopice de celule maligne, au rasunet la nivelul totalitatii corpului uman, cancerul fiind mai mult decat formatiunea tumorala, este in realitate o boala sistemica). Prin intermediul inhibitorilor punctelor de control imun, sistemul imunitar este reactivat, reimprospatat, acesta putand relua lupta cu cancerul.
Imunoterapia este un tratament antineoplazic ultramodern (din ultimii 15 ani)
Nu tocmai adevarat. Desi inhibitorii punctelor de control imun sunt progrese din oncologia medicala din ultimii 15 ani, imunoterapia a existat, intr-o forma incipienta, inca din secolul al XIX-lea (1891), sub forma toxinei Coley: prima incercare a parintelui imunoterapiei, Wiliam Coley, de a „indemna” sistemul imunitar sa atace cancerul, acesta observand ca mixturi de tulpini vii si inactivate de Streptococcus pyogenes si Serratia marcescens pot determina regresia tumorilor sarcomatoase la pacientii sai.
Premergator inhibitorilor punctelor de control imun aparute in timpul celui de-al doilea deceniu al secolului XXI au fost terapiile cu virusi oncolitici (in prezent inca utilizandu-se talimogene laherparepvec, un virus herpetic modificat genetic administrat intralezional, in melanomul local avansat inoperabil sau metastatic), vaccinurile anticaneroase (domeniu inca in atentia cercetatorilor, reprezentativ fiind sipuleucel-T, aprobat in tratamentul cancerului prostatic avansat) si tratamentele cu citokine („molecule mesager” si cu efect imunomodulator important, secretate de aproape toate celule imune ale organismului; exemple inca prezente in continuare in armamentarium-ul oncologilor este interleukina 2 – IL-2 – in combinatie cu bevacizumab, combinatie utilizata in tratamentul cancerului renal metastatic).
Iarasi, fals. Spre deosebire de reactiile adverse clasice ale chimio- si radioterapiei, cum ar fi greata, varsaturile, hematotoxicitati (anemie, scaderea numarului de celule albe – leucopenie, limfopenie, neutropenie – scaderea numarului de trombocite), caderea parului, casexia, neuropatii periferice senzitive, dezechilibre electrolitice, eritrodisestezia palmo-plantara (eritemul acral indus de chimioterapie), reactii de hipersensibilitate (mergand pana la soc anafilactic), respectiv radiodermita, pneumonia postradica, aparitia fistulelor etc., imunoterapia are alt profil de toxicitate. Are, sa zicem, doua fatete: pe de-o parte, poate fi extrem de bine tolerata, fara aparitia niciunei reactii adverse pe tot parcursul tratamentului si nici macar in perioada de urmarire, odata incheiata; pe de alta parte, exista posibilitatea, prin reactii de tip autoimun (ne amintim ca sistemul imunitar este pus intr-o stare reactivata, „pe bice”), sa poata fi afectat orice organ si indiferent de momentul initierii imunoterapiei, sansele aparitiei lor fiind proportionale cu gradul de vascularizatie al organului respectiv.
Tipic, cele mai frecvente reactii adverse la imunoterapie sunt de tip endocrin (in principal hipotiroidism, hipertiroidism), dermatologice (eruptii cutanate), gastrointestinale (colite, hepatite), pneumologice (pnemonite), mai rar nefropatii, miozite.
Desi in literatura de specialitate sunt mentionate toxicitatile de grad mic (1 si 2 din maxim 5, conform Common Terminology Criteria for Adverse Events) ca fiind cele mai comune, exista situatii extrem de rare de toxicitati de grad 5 (incompatibile cu viata), in cele mai multe cazuri datorate miocarditei nou-aparute, encefalitei sau hipofizitei. Vestea cea buna este ca majoritatea reactiilor adverse grave (de grad 3 si 4) se vor remite, uneori spontan (pe perioada in care se temporizeaza imunoterapia), insa de cele mai multe ori numai sub tratament imunosupresiv (de tip antiinflamator steroidian – metilprednisolon, dexametazona -, iar in cazul esecului lor terapeutic, alte clase de imunosupresive – infliximab, mycofenolat mofetil, azatioprina -, cu sau fara imunoglobuline intravenoase).
Ceea ce, in mod interesant, are in comun imunoterapia cu chimioterapia este posibilitatea aparitiei reactiilor infuzionale (legate de perfuzie), cu simptomatologie asemanatoare unei reactii alergice; daca reactiile adverse sunt usoare sau moderate, acestea se gestioneaza fie oprind perfuzia pentru cateva minute, fie incetinind rata perfuziei, impreuna cu tratament simptomatic, la nevoie.
Daca va confruntati cu probleme de sanatate puteți contacta unul dintre cei aproape 300 de medici din toate Specializarile medicale : https://medicentrum.ro/medicii-nostri/
