Dr. Alexandru VELCESCU (medic specialist oncologie medicala)
https://clinica.medicentrum.ro/medicii-nostri/alexandru-velcescu/
Odata ce au aparut toxicitati la imunoterapie, dozele de tratament trebuiesc ajustate, analog chimioterapiei
Fals. Exista doua strategii folosite in practica: temporizarea tratamentului pana la ameliorarea reactiilor adverse pana la gradul 2 CTCAE sau intreruperea definitiva a imunoterapiei, in anumite situatii (ex. orice reactie adversa de grad 4, reactii adverse de grad 3 recurente sau care nu se amelioreaza in ciuda tratamentului imunosupresiv).
Eficacitatea imunoterapiei este drastic influentata de intreruperea temporara sau sistarea completa a tratamentului, analog chimioterapiei sau radioterapiei
Exista dovezi care sustin efectul de lunga durata a imunoterapiilor (exemplu, in cazul pacientilor cu melanom stadiul IV tratati cu nivolumab, pembrolizumab sau combinatia nivolumab cu ipilimumab), cu absenta progresiei bolii la 2 pana la 5 ani (in funcite de perioada de urmarire a studiului) dupa intreruperea imunoterapiei.
De fapt, asta este caracterista generala a tratamentului imunoterapeutic, fata de chimioterapie: se instaleaza mai lent, insa efectul este mult mai durabil.
Eficacitatea imunoterapiei nu depinde de momentul initierii acesteia fata de tratamentul chirurgical
Ba da, din cate se pare. Daca pana acum 10-20 ani se credea ca adevarata valoare a imunoterapiei nu poate fi obtinuta decat dupa indepartarea completa a tumorii maligne, acolo unde exista optiunea de rezectie (analog chimioterapiei, aceasta actionand cu atat mai bine cu cat volumul tumoral sau incarcatura tumorala totala este mai mica), in prezent exista deja tratament imunoterapeutic folosit in neoadjuvanta, in combinatie cu chimioterapie, pentru cancer pulmonar non-microcelular rezecabil: nivolumab impreuna cu dublet de sare de platina (pana la 3 cicluri de chimioterapie), putand fi urmat, post-rezectie, de tratamente adjuvante, altele decat imunoterapie.
Rezultatul studiului care a dus la aprobarea acestei indicatii de catre Food and Drug Administration in S.U.A. a aratat imbunatatirea cu 37% a supravietuirii fara recaderi si rate de aproape 11 ori mai mari pentru raspuns patologic complet (disparitia completa a tesutului tumoral post-tratament neoadjuvant, dovedita pe baza biopsiei sau la rezectia tumorala) in favoarea combinatiei imuno-chimioterapie fata de chimioterapie simpla, in conditiile in care nu s-a observat o crestere a incidentei reactiilor adverse.
Rationamentul din spatele studiilor de imunoterapie in neoadjuvanta este observatia ca memoria imunologica de lunga durata si controlul cresterii tumorale sunt aparent superioare daca se adreseaza tumorii intacte, fata de cazul tratamentului in contextul bolii neoplazice micrometastatice (in context adjuvant). Trebuie mentionat ca exista si studii in derulare pentru imunoterapii perioperative (neoadjuvante plus adjuvante), insa fara o forma de tratament aprobata momentan.
Eficacitatea imunoterapiei este drastic influentata de anumite tratamente medicamentoase sau diete, initiate anterior
Exista dovezi care sustin eficacitate redusa si scaderea supravietuirii generale sub imunoterapie in cazul pacientilor care au primit tratament antibiotic sau tratament cu antiinflamator steroidian, initiate inainte debutului imunoterapiei.
In ambele situatii, exista ipoteze in care se face lagatura dintre cele doua tratamente sus-amintite si afectarea florei intestinale; mai mult, in studii care au cautat sa puna in evidenta scaderea supravietuirii pe seama ineficacitatii imunoterapiei la pacienti cu anumite tipuri de disbioze intestinale, se pare ca si reversul este adevarat, calitatea florei intestinale putand fi ameliorata prin pre- sau probiotice si transplant fecal (transferul bacteriilor fecale de la un individ sanatos la bolnav).
Tot in acelasi context, dieta influenteaza dramatic microbiota intestinala, dieta de tip mediteranean fiind, aparent, mai frecvent citata fata altelec ca imbunatatind supravietuirea generala si eficacitea tratamentelor imuno-oncologice.
Daca un cancer nu se vindeca prin imunoterapie, inseamna ca nu mai sunt sanse de supravietuire
Nu sunt de acord cu aceasta afirmatie. Totul scopul descoperii de noi tinte terapeutice si dezvoltarii noilor tipuri de tratamente oncologice este ca un numar tot mai mare de pacienti, cu boli neoplazice tot mai diverse (inclusiv forme rare de cancer) sa poata beneficia de pe urma lor.
Daca pana la sfarsitul secolului trecut se punea accent pe rata de raspuns la tratamentele oncologice (procentul pacientilor ale caror tumori se micsoreaza, dovedit imagistic), rata de control al bolii (procentul pacientilor a caror tumori nu mai evolueaza negativ, i. e. se opreste procesul de crestere si nu mai apar determinari secundare), supravietuirea generala si supravietuirea fara progresia bolii, in ultimele 2 decenii se pune tot mai mult accent pe calitatea vietii bolnavilor, un loc unde imunoterapiile au un avantaj fata de chimioterapia clasica sau radioterapie.
Dezavantajul imunoterapiilor este ca necesita un anumit timp pentru ca efectul antitumoral sa se instaleze complet (timpul median de raspuns), de minim 2-3 luni, spre deosebire de variantele clasice de tratament, unde timpul median de raspuns este de ordinul saptamanilor, iar in cazul anumitor tratamente tintite (spre exemplu, inhibitorii BRAF si MEK care se prescriu pentru anumite forme de melanom local avansat inoperabil si metastatic), poate fi de ordinul zilelor sau chiar orelor.
De asemenea, nu trebuie niciodata uitata valoarea tratamentului paleativ (cel destinat ameliorarii simptomelor cauzate de cancer) inca de la prima recidiva tumorala sau per primam, pentru toate formele metastatice de la debut. Ma gandesc la un pacient cu adenocarcinom pulmonar, stadiul IIIB la prima prezentare la oncolog, care a urmat chimioterapie si radioterapie, ulterior cu progresia bolii prin aparitia metastazelor pleurale, care a avut reactie anafilactica la chimioterapia din prima linie in stadiul metastatic si care a urmat monoimunoterapie in linia a doua cu nivolumab timp de mai bine de 2 ani si jumatate.
Desi sub nivolumab nu s-a obtinut disparitia sau micsorarea leziunilor neoplazice, cel mai bun raspuns fiind oprirea in evolutie a procesului neoplazic (boala stationara), pacientul nu a experimentat nicio reactie adversa in perioada imunoterapiei; ba mai mult, simptomatologia lui pulmonara la debutul progresiei bolii (tuse intermitenta, dispnee moderata) s-a ameliorat in primele luni de tratament imunoterapeutic. Vine in continuare la 2 saptamani pentru tratamentul cu nivolumab, iar in rest se bucura de viata.
Din pacate, nu este adevarat. In exemplul de mai sus, ar fi existat situatii in care initierea nivolumabului n-ar fi adus niciun beneficiu pe termen scurt, mai mult, ar fi putut creste sansele de moarte in primele 3 luni de la initierea imunoterapiei; exista, asadar, dovezi care sustin existenta unor predictori clinici de prognostic negativ (cel putin, pentru cancerul pulmonar non-microcelular recurent sau metastatic de la debut), cum ar fi: boala progresiva ca cel mai bun raspuns la chimioterapia anterioara, un raport proteina C reactiva la albumina serica mai mare ca 0,3, un raport al numarului neutrofilelor la numarul limfocitelor mai mare ca 5, un status de performanta (care indica starea generala de sanatate a bolnavului), masurat pe scala ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) mai mare sau egal cu 2 si, nu in ultimul rand, numarul crescand de situsuri metastatice, mai mare decat unul.
Daca se justifica, pe populatii de pacienti atent selectionate, se poate initia chimioterapie paleativa, cu scopul imbunatatirii calitatii vietii bolnavului prin controlul simptomalogiei induse de boala neoplazica (cu asumarea riscului toxicitatilor care pot aparea, in ciuda tratamentului suportiv corect administrat).
Fals. Un avantaj pe care imunoterapiile il au fata de formele de tratament sus-amintite este ca nu ele insele trebuie sa ajunga la nivelul cerebral, trecand prin bariera-hemato-encefalica (fiind la baza imunoglobuline, analogi anticorpilor fabricati de organism, sunt molecule relativ mari in dimensiuni, majoritatea nefiind capabile sa ajunga in lichidul cefalo-rahidian), ci mai degraba limfocitele T activate de catre acestea.
Paradoxal, desi sunt celule ale imunitatii, mult mai mari in dimensiuni fata de moleculele terapeutice utilizate in oncologia medicala, ele sunt capabile, printr-o serie de procese interconectate si in cascada, sa conduca la distrugerea celulei tumorale. Actualmente, in cazul melanomului si cancerului renal metastatic, cu metastaze cerebrale asimptomatice, standardul de aur (in absenta unor contraindicatii absolute) este combinatia dubla imunoterapeutica nivolumab-ipilimumab.
Imunoterapia nu este sigura in cazul pacientilor cu boli autoimune preexistente si nu poate aduce niciun beneficiu
Afectiunile autoimune preexistente constituie o contraindicatie relativa pentru initierea imunoterapiei. Nici eficacitatea tratamentului imuno-oncologic si nici cresterea incidentei reactiilor adverse la imunoterapie nu par influentate in cazul acestei populatii speciale de pacienti, iar gestionarea aparitiei reactivarii sau agravarii bolii de fond autoimune se face prin intreruperi de doze ale imunoterapiei, alaturi de tratament suportiv adecvat.
Imunoterapia nu este sigura la femeile gravide sau care alapteaza
Fiind persoane aproape intotdeauna excluse din studiile clinice, femeilor gravide sau care alapteaza nu trebuie administrata tratament imunoterapeutic, pentru ca nu se cunosc efectele imunoterapiei asupra viitoarei mame sau fatului.
Se recomanda, in general, utilizarea unor metode adecvate de contracepţie pe durata tratamentului imunoterapeutic si inca o perioada suplimentara de timp dupa ultima administrare: sunt recomandate 5 luni la femei, respectiv 8 luni la barbati.
Imunoterapia nu este sigura la pacientii care urmeaza sa se vaccineze, nu se pot face ambele tratament concomitent
Din pacate, nu exista dovezi suficiente in acest sens. Efectuarea vaccinurilor trebuie luata in considerare numai dupa o atenta analiza a balantei riscuri-beneficii.
Exista cateva recomandari neincluse in anumite monografii ale agentilor imunoterapeutici aflati pe piata: in general, sunt interzise (analog protocoalelor studiilor in care au fost folosite) orice fel de vaccin cu 30 de zile sau mai putin pana la debutul imunoterapiei si pana la 100 de zile dupa administrarea ultimei doze; de asemenea, vaccinurile cu virusi vii sau atenuati sunt interzise (ex. vaccinurile anti-varicelic, anti-herpetic, impotriva febrei galbene, rotavirus, anti-poliomeliti coral, rujeolic-urlian-rubeolic[MMR], anti-TBC, antigripal intranazal etc.).
Este permis, in schimb, vaccinul antigripal inactivat (existand studii in derulare care evalueaza siguranta administrarii acestuia in acest context).
Imunoterapia poate duce la reactivarea unor infectii dormante documentate sau inca nediagnosticate
Sunt raportate un numar tot mai mare de cazuri, in corpul literaturii de specialitate, de afectiuni infectioase (ex. SIDA sau tuberculoza pulmonara) reactivate in contextul initierii tratamentului imunoterapeutic. Exista un exemplu raportat recent si in Romania, de tuberculoza pleurala si pericardica acuta concomitenta cu tratamentul cu nivolumab, initiat la un pacient cu cancer pulmonar non-microcelular.
Aparent, existe doua linii de gandire care sa explice acest fenomen: ori o hipersensibilitate similara sindromului inflamator de reconstitutie imuna, ori limfopenia indusa de inhibitorii punctelor de control imun.
Cu aceasta afirmatie, sunt de acord. Spre exemplu, un studiu populational american (realizat „in lumea reala”, nu pe o populatie atenta selectionata, ca in cazul unui studiu clinic) a aratat cresterea ratei de supravietuire la 3 ani in randul pacientilor cu cancer pulmonar non-microcelular local avansat inoperabil sau metastatic, inainte si dupa implementarea tratamentelor imunoterapice, in perioada 2013-2018, de la 6% la 18%.
Imunoterapia este una dintre cele mai studiate ramuri ale tratamentelor sistemice oncologice
Adevarat. Relevant mi se pare ca premiul Nobel pentru fiziologie sau medicina din 2018 s-a acordat tocmai in domeniul imuno-oncologiei, laureati fiind Prof. Dr. Tasuku Honjo (pentru descoperirea moleculei PD-1) si Prof. Dr. James Allison (pentru decoperirea moleculei CTLA-4). Iar de aici, au luat nastere cercetari si ulterior noi forme de tratamente care au vizat si alte tinte terapeutice din imunologia cancerului (ex. combinatia nivolumabului cu relatlimab, un anticorp monoclonal anti-LAG-3, pentru tratarea melanomului local avansat inoperabil sau metastatic).
Asta ramane de vazut. Mai mult, se fac eforturi pentru reducerea costurilor dezvoltarii si prescrierii de tratamente imunoterapeutice oncologice, existand semne ca aceleasi raspunsuri tumorale la dozele confirmate de studiile clinice mari si aprobate de principalele agentii nationale ale medicamentelor, pot fi obtinute cu doze mult mai mici, de aproximativ 6% din cele actual folosite.
Nu voi uita niciodata ce a afirmat coordonatoarea mea de rezidentiat, doamna profesor Dr. Nitipir Cornelia, pe la inceputul stagiului meu de oncologie la Spitalul Universitar de Urgenta Elias: (parafrazand) faptul ca generatia mea de tineri oncologi va apuca timpurile in care vom putea renunta complet la chimioterapicele clasice din secolul trecut, in buna masura multumita acestui „copil-minune” al oncologiei medicale, imunoterapia in forma ei moderna.
Consider ca am fost cu toti rasfatati ca ne-am inceput carierele la inceputul valului de descoperiri si dezvoltari farmaceutice in imuno-oncologie si am speranta ca putem sa-i aducem pe acest val, catre o noua etapa a vietii, dincolo de diagnosticul de cancer si temerile asociate lui, si pe viitorii nostri pacienti.
Pentru consultatii oncologice direct în cadrul platformei medicentrum.ro, inclusiv a doua opinie, puteti accesa sectiunea „Oncologie”.
